Cyklodekstryny (CD) zostały odkryte przez Velliera w 1891 roku. Minęło ponad sto lat od odkrycia cyklodekstryn, które stały się najważniejszym przedmiotem chemii supramolekularnej, skrywającym mądrość i pracę wielu naukowców i technologów. Villiers jako pierwszy wyizolował 3 g substancji dającej się rekrystalizować z wody z 1 kg hydrolizy skrobi Bacillus amylobacter (Bacillus), określając jej skład na (C 6 H 10 O 5)2*3H 2 O, co nazywano -mąką drzewną.
Cyklodekstryna (zwana dalej CD) to biały krystaliczny proszek o nietoksycznych, nieszkodliwych, rozpuszczalnych w wodzie, porowatych i stabilnych właściwościach, będący cyklicznym oligosacharydem o złożonej strukturze wnękowej złożonej z wielu cząsteczek glukozy połączonych na czele i ogon. Struktura molekularna cyklodekstryny jest typu cyklicznej wnęki, ze względu na jej specjalną strukturę, zewnętrzne właściwości hydrofilowe i wewnętrzne właściwości hydrofobowe, często stosuje się ją do tworzenia inkluzji lub modyfikatora w celu poprawy właściwości fizycznych i chemicznych osadzonego materiału. Cyklodekstryny zawierające 6, 7 i 8 jednostek glukozy, mianowicie α-CD, β-CD i γ-CD, są powszechnie stosowane w zastosowaniach praktycznych, jak pokazano na ryc. 1. Cyklodekstryny są szeroko stosowane w dziedzinie stabilizacji aromatów spożywczych i substancje zapachowe, ochrona składników światłoczułych, farmaceutyczne substancje pomocnicze i środki celownicze oraz utrzymywanie substancji zapachowych w codziennych chemikaliach. Wśród powszechnych cyklodekstryn β-CD, w porównaniu z α-CD i γ-CD, jest szeroko stosowana w różnych dziedzinach ze względu na umiarkowaną wielkość struktury wnęki, dojrzałą technologię produkcji i najniższy koszt.
Betadex Sulfobutyl Eter sodowy(SBE-β-CD) to zjonizowana pochodna β-cyklodekstryny (β-CD), która została z powodzeniem opracowana przez firmę Cydex w latach 90. XX wieku i jest produktem reakcji podstawienia pomiędzy β-CD i 1,4-butanosulfonolaktonem. Reakcja podstawienia może zachodzić na 2,3,6-węglowej grupie hydroksylowej jednostki glukozy β-CD. SBE-β-CD ma zalety dobrej rozpuszczalności w wodzie, niskiej nefrotoksyczności i małej hemolizy itp., jest farmaceutyczną zaróbką o doskonałym działaniu, która uzyskała zgodę amerykańskiej FDA na stosowanie jako substancja pomocnicza do wstrzykiwań.
1. Jak przygotować kompleksy inkluzyjne pomiędzy API/lekami/NME/NCE i cyklodekstrynami?
Kompleksy inkluzyjne zawierające cyklodekstryny można wytwarzać różnymi sposobami, takimi jak suszenie rozpyłowe, liofilizacja, ugniatanie i mieszanie fizyczne. Metodę przygotowania można wybrać spośród szeregu badań wstępnych, pozwalających określić skuteczność inkluzji dla danej metody. Aby otrzymać kompleks w postaci stałej, w ostatnim etapie procesu należy usunąć rozpuszczalnik. Przygotowanie inkluzji lub kompleksu w środowisku wodnym jest bardzo proste przy użyciu hydroksypropylo-β-cyklodekstryny (HPBCD). Ogólna zasada polega na rozpuszczeniu ilościowej ilości HPBCD, otrzymaniu roztworu wodnego, dodaniu do tego roztworu składnika aktywnego i mieszaniu aż do uzyskania klarownego roztworu. Docelowo kompleks można liofilizować lub suszyć rozpyłowo.
2. Kiedy powinienem rozważyć zastosowanie cyklodekstryn w swoich preparatach?
① Może to mieć wpływ na biodostępność, jeśli składnik aktywny jest słabo rozpuszczalny w wodzie.
② Kiedy czas wymagany do osiągnięcia skutecznego poziomu leku doustnego we krwi jest zbyt długi z powodu powolnego rozpuszczania i/lub niepełnego wchłaniania.
③ Kiedy konieczne jest sporządzenie wodnych kropli do oczu lub zastrzyków zawierających nierozpuszczalne składniki aktywne.
④ Gdy składnik aktywny jest niestabilny pod względem właściwości fizykochemicznych.
⑤ Kiedy akceptowalność leku jest słaba ze względu na nieprzyjemny zapach, gorzki, cierpki lub drażniący smak.
⑥ W razie potrzeby w celu złagodzenia skutków ubocznych (takich jak podrażnienie gardła, oczu, skóry lub żołądka).
⑦ Jeśli jednak składnik aktywny jest dostarczany w postaci płynnej, preferowaną formą leku są stabilizowane tabletki, proszki, wodne spraye i tym podobne.
3. Czy związki docelowe tworzą kompleksy z cyklodekstrynami?
(1) Ogólne warunki wstępne tworzenia farmaceutycznie użytecznych kompleksów inkluzyjnych ze związkami docelowymi. Po pierwsze, ważne jest poznanie charakteru docelowego związku, a w przypadku małych cząsteczek można wziąć pod uwagę następujące właściwości:
① Zwykle więcej niż 5 atomów (C, O, P, S i N) tworzy szkielet cząsteczki.
② Zwykle mniej niż 5 skondensowanych pierścieni w cząsteczce
③ Rozpuszczalność w wodzie mniejsza niż 10 mg/ml
④ Temperatura topnienia poniżej 250°C (w przeciwnym razie spójność pomiędzy cząsteczkami jest zbyt silna)
⑤ Masa cząsteczkowa pomiędzy 100-400 (im mniejsza cząsteczka, tym niższa zawartość leku w kompleksie, duże cząsteczki nie zmieszczą się we wnęce cyklodekstryny)
⑥ Ładunek elektrostatyczny obecny na cząsteczce
(2) W przypadku dużych cząsteczek większość przypadków nie pozwala na całkowite zamknięcie we wnęce cyklodekstryny. Jednakże łańcuchy boczne w makrocząsteczkach mogą zawierać odpowiednie grupy (np. aminokwasy aromatyczne w peptydach), które mogą oddziaływać i tworzyć częściowe kompleksy z cyklodekstrynami w roztworze wodnym. Donoszono, że stabilność wodnych roztworów insuliny lub innych peptydów, białek, hormonów i enzymów uległa znacznej poprawie w obecności odpowiednich cyklodekstryn. Biorąc pod uwagę powyższe czynniki, kolejnym krokiem byłoby przeprowadzenie badań laboratoryjnych w celu oceny, czy cyklodekstryny osiągają właściwości funkcjonalne (np. lepszą stabilność, lepszą rozpuszczalność).
